PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Le sildénafil, utilisé comme traitement oral contre la dysfonction érectile, est le sel de citrate de sildénafil, un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique au monophosphate de guanosine cyclique (cGMP).
Mécanisme d'action : L'érection du pénis implique la libération d'oxyde nitrique (NO) dans le corps caverneux lors de la stimulation sexuelle. Cet oxyde nitrique active l’enzyme guanylate cyclase, entraînant une augmentation des niveaux de cGMP, ce qui provoque la relaxation des muscles lisses dans le corps caverneux et permet l’afflux sanguin.
Le sildénafil n'a pas d'effet relaxant direct sur le corps caverneux humain isolé, mais amplifie l'effet de l'oxyde nitrique (NO) en inhibant la PDE5, responsable de la dégradation du cGMP dans le corps caverneux. Lors de la libération locale de NO suite à une stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le sildénafil augmente les niveaux de cGMP dans le corps caverneux, entraînant la relaxation musculaire et l’afflux de sang.
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Aux doses recommandées, le sildénafil n’a aucun effet en l’absence de stimulation sexuelle. Les études in vitro montrent que le sildénafil est sélectif pour la PDE5. Son effet est plus marqué sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases connues (10 fois plus pour la PDE6, plus de 80 fois pour la PDE1 et plus de 700 fois pour les PDE2, PDE3, PDE4, PDE7 à PDE11).
La sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 (environ 4 000 fois) est importante car la PDE3 intervient dans le contrôle de la contractilité cardiaque.
Études cliniques
Cardiaque :
Des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu'à 100 mg n'ont entraîné aucun changement cliniquement pertinent dans les ECG des volontaires masculins en bonne santé. La diminution maximale moyenne de la pression artérielle systolique en position couchée, après une dose orale de 100 mg, était de 8,3 mmHg, et la diminution de la pression diastolique de 5,3 mmHg. Des effets similaires, mais transitoires, sur la pression artérielle ont été observés chez des patients prenant également des nitrates (voir sections 4.3 Contre-indications et 4.5 Interactions avec d'autres produits médicaux).
Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints de maladie coronarienne sévère (rétrécissement de plus de 70 % d'au moins une artère coronaire), les pressions artérielles systolique et diastolique au repos ont diminué de 7 % et 6 %, respectivement, par rapport à la ligne de base. La pression artérielle pulmonaire systolique moyenne a diminué de 9 %. Le sildénafil n'a eu aucun effet sur le débit cardiaque, n'a pas entravé le flux sanguin dans les artères coronaires rétrécies et a amélioré d'environ 13 % le flux coronaire induit par l'adénosine (dans les artères rétrécies et de référence).
Dans un essai en double aveugle contrôlé par placebo, 144 patients souffrant de dysfonction érectile et d'angine stable, prenant leurs médicaments anti-angineux habituels (sauf les nitrates), ont effectué un exercice jusqu’à l'apparition d'une angine limitante. Le temps d'exercice sur tapis roulant était statistiquement plus long (19,9 secondes ; intervalle de confiance de 95 % : 0,9-38,9 secondes) chez les patients ayant pris une dose unique de 100 mg de sildénafil par rapport à ceux ayant pris un placebo. Les temps d’exercice moyens ajustés (par rapport à la ligne de base) avant l’apparition de l'angine limitante étaient de 423,6
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et à dose flexible (sildénafil jusqu’à 100 mg) a été menée chez des hommes (N=568) présentant une dysfonction érectile et une hypertension artérielle, prenant deux ou plusieurs antihypertenseurs. Le sildénafil a amélioré les érections chez 71 % des hommes contre 18 % dans le groupe placebo, et 62 % des tentatives de rapports sexuels ont été réussies avec le sildénafil contre 26 % avec le placebo. L'incidence des effets indésirables était cohérente avec celle observée dans d'autres populations de patients, y compris ceux prenant trois ou plus d'antihypertenseurs.
Vision
De légères différences transitoires de perception des couleurs (bleu/vert) ont été observées chez certains participants 60 minutes après une dose de 100 mg, avec une disparition de ces effets après 120 minutes. Le mécanisme de cette modification de perception est lié à l'inhibition de la PDE6, impliquée dans la cascade phototransductive de la rétine. Des études in vitro montrent que le sildénafil est dix fois moins puissant contre la PDE6 que contre la PDE5. Le sildénafil n'affecte ni l'acuité visuelle, ni la sensibilité au contraste, ni l'électrorétinogramme, ni la pression intraoculaire, ni la pupillométrie.
Dans une étude contrôlée par placebo, en crossover, menée chez des patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge (n=9), une dose unique de 100 mg de sildénafil a été bien tolérée, sans changements cliniquement significatifs dans les tests visuels (acuité visuelle, grille d’Amsler, discrimination des couleurs, feux de circulation simulés, périmètre de Humphrey et photostress).
Efficacité
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L’efficacité et la sécurité du sildénafil ont été évaluées dans 21 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo d'une durée allant jusqu'à 6 mois. Plus de 3000 patients âgés de 19 à 87 ans, présentant une dysfonction érectile d’origines variées (organique, psychogénique, mixte), ont été inclus. L'efficacité a été évaluée à l’aide d’une question d’évaluation globale, d’un journal des érections, de l’Indice international de la fonction érectile (IIEF, un questionnaire validé sur la fonction sexuelle) et d’un questionnaire pour les partenaires.
L’efficacité du sildénafil, mesurée par la capacité à obtenir et maintenir une érection suffisante pour un rapport sexuel, a été démontrée dans les 21 études et maintenue lors des études d'extension à long terme (un an). Dans les études à dose fixe, les proportions de patients rapportant une amélioration de leurs érections étaient de 62 % (25 mg), 74 % (50 mg) et 82 % (100 mg) contre 25 % avec le placebo. Outre les améliorations de la dysfonction érectile, l’analyse de l'IIEF a montré que le sildénafil améliore également les domaines de l’orgasme, de la satisfaction des rapports sexuels et de la satisfaction générale.
Dans l’ensemble des essais, les pourcentages de patients signalant une amélioration sous sildénafil étaient de 59 % chez les diabétiques, 43 % chez les patients après prostatectomie radicale et 83 % chez les patients avec une lésion de la moelle épinière (contre 16 %, 15 % et 12 % sous placebo, respectivement).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du sildénafil est proportionnelle à la dose dans la gamme recommandée. Il est éliminé principalement par métabolisme hépatique (principalement cytochrome P450 3A4) et converti en un métabolite actif ayant des propriétés similaires à celles du sildénafil parent.
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Absorption
Le sildénafil est rapidement absorbé après administration orale, avec une biodisponibilité absolue moyenne de 41 % (intervalle de 25 % à 63 %). Il inhibe in vitro l'enzyme humaine PDE5 à 50 % à une concentration de 3,5 nM. Chez l'homme, la concentration plasmatique maximale moyenne de sildénafil libre après une dose orale unique de 100 mg est d'environ 18 ng/mL, soit 38 nM.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 30 et 120 minutes (médiane de 60 minutes) après une prise orale à jeun.